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GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice.1
제목만 보면 지랄났다 싶을 수 있는 전임상 논문이 네이처에 올라왔다.
일단 현재까지의 흐름을 정리해보면, 위고비(성분명 세마글루타이드)는 GLP-1R 단독 agonist고, 얘보다 체중 감량 효과가 우월하다고 알려진2 마운자로(성분명 티르제파타이드)는 GLP-1/GIP dual agonist다.
최근에는 여기에 glucagon receptor까지 추가한 triple agonist, 리타트루타이드가 phase 2에서 48주 만에 평균 24.2% 체중 감량을 보여줬고(12mg group)3 현재 3상 진행 중이다.
한편 PPARα/γ가 어디서 봤던 놈인지 궁금할 수 있는데, PPARα는 고중성지방혈증 약인 fibrate의 기전이고, PPARγ는 인슐린 저항성 개선에 쓰이는 당뇨약 TZD(티아졸리딘디온)의 기전이다. PPARδ는 골격근·지방 조직의 지방산 산화를 촉진하는 receptor로, 단독 agonist가 임상에서 쓰이진 않지만 에너지 소비 증가 경로로 주목받아 왔다.
세 개를 동시에 치는 pan-PPAR agonist도 이미 있는데, 라니피브라노르(lanifibranor)가 대표적이다. MASH(구 NASH, 대사이상지방간염) 대상 phase 2b에서 간 조직학적 개선을 보여줬고4 현재 phase 3 진행 중이다. 흥미롭게도 얘는 체중을 오히려 올리면서도 인슐린 저항성과 간 섬유화는 개선하는 결과를 냈다.
이번 네이처 논문은 incretin 계열(GLP-1R/GIPR)과 PPAR 계열(α/γ/δ)을 하나의 분자에 다 때려박은 quintuple agonist가 전임상에서 작동한다는 걸 보여준 것이다. 전임상이라 임상 적용까지는 멀었지만, 기전 자체는 각 receptor의 작용 경로가 중복되지 않고 상보적이라는 점에서 단순한 억지 조합은 아니다. 어디까지 올라올 수 있을지는 두고 볼 일.
Disclaimer: 클로드는 교정만 했고 흐름은 내가 씀. 다 읽어보진 않음.
1. Liskiewicz D, Novikoff A, Khalil A, Akindehin S, Campbell JE, Candela P, et al. GLP-1R-GIPR-PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature 2026;653:776–85.
2. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, Ho W, Falcon BL, Gomez Valderas E, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025;393:26–36.
3. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med 2023;389:514–26.
4. Francque SM, Bedossa P, Ratziu V, Anstee QM, Bugianesi E, Sanyal AJ, et al. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med 2021;385:1547–58.
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