알츠하이머 치매 관련

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https://www.nature.com/articles/s41591-023-02505-2

‘최신’이라고 하긴 조금 난망하지만 어쩔 수 없는 제목이라..

알츠하이머 치매(이하 AD)의 핵심 병태생리가 아밀로이드냐, 타우냐는 해묵은 논쟁이죠. 근데 그 동안 써 왔던 약은 아밀로이드와도, 타우와도 관련이 없는 약이었습니다. Cholinesterase 억제제라고 해서, 아세틸콜린의 농도를 높여 주는 약(Donepezil, Rivastigmine, Galantamine)을 주로 써 왔으니까요.

그런데 요 몇 년 사이에 아밀로이드를 타겟으로 하는 약물이 우수수 쏟아져나왔습니다. 국내 도입까지는 시간이 걸릴 예정이라 국시에 나올 것 같지는 않지만 저도 공부하는 겸.

(아밀로이드 가설과 관련된 2006년 Nature 논문이 조작이라 밝혀졌다고 해서 아밀로이드 가설이 영 엉터리가 된 것은 아닙니다. 노파심에)

일단 논문에서 언급하는 사항 중 하나인 아밀로이드 단독으로는 AD 발병에 충분하지 않다는 점은 염두에 두고,

Table 1을 보시면 아밀로이드를 타겟으로 하는 항체를 활용하는 연구가 많음을 알 수 있는데, 실제로 이들 중 위약군 대비 인지 기능 개선 효과가 유의미하게 높았던 것은 Donamemab, Lecanemab입니다. Aducanumab은 EMERGE와 ENGAGE 연구에서 상반된 결과를 보였고요.

항체 신약을 쓸 때 또 중요한 것 중 하나가 off-target effect인데요, 내가 원하는 대상에만 항체가 가서 붙는다는 보장이 없죠? 그래서 안정성을 따지는 거고요. lecanemab의 경우에 뇌혈관 관련 부작용이 보고되었는데, 이는 아밀로이드 자체가 뇌혈관에도 쌓이기 때문에 발생할 수 있는 부작용이고 아밀로이드 항체를 쓰지 않더라도 발생할 수 있는 현상이라고 합니다.

아밀로이드 신약의 효과를 평가하는 임상시험의 설계에 관해서도 조금 논란이 있어요. 증상이 있는 AD에서 인지 기능 저하의 진행을 늦췄다면, 전임상적 AD(엄밀히 말해서 증상이 없어 AD는 아닌데, 아밀로이드나 타우 같은 바이오마커는 올라가 있는 사람들)에서 약을 썼을 때 AD로의 진행을 예방할 수 있는지 시험해 보고 싶은 건 당연하겠죠. 그런데 전임상적 AD에서 AD로의 진행은 매우 느려서 이걸 보이기 쉽지 않다고 하네요.

타우 관련 신약은 현재까지 효과를 보인 것이 없다는 게 논문의 결론인데요, 사실 타우는 뉴런 바깥이 아니라 안에 쌓여서 neurofibrillary tangle을 만드는 놈입니다. 실제 뇌척수액에서 타우는 그렇게 많지 않고요. 그래서 타우 항체를 썼을 때, 뉴런 내부의 타우 침착까지 없앨 수 있는지가 불분명하다는 점을 논문에서 하나의 설명으로 들고 있고요. 뉴런 바깥의 타우를 제거한다고 하더라도, 뉴런 내부에서 타우가 복제되는 기전이 타우 병리의 핵심이라고 보는 의견도 있네요.

타우의 발현 자체를 줄이려는 시도도 진행 중이라고 하니 관심 있으신 분들은 찾아보시면 될 것 같고

마지막으로, 현재까지 언급하지 않았지만 사실 신경염증 역시 AD의 원인 중 하나로 꼽히고 있어요. 최근에 이와 관련된 therapeutic target도 많이 있는 것 같네요.

주마간산 격으로 훑어봤는데 이제 다시 시험기간이라 이 정도로 훑어볼 시간도 없을 것 같네요.